吗啡的作用部位是?
吗啡作用效果发挥的前提,是需要与体内特定的受体结合才能发挥作用。而吗啡的靶器官主要涉及中枢神经系统、心血管系统和胃肠道系统。 1.中枢神经系统 吗啡可通过多种途径影响中枢神经系统,其中最主要的是刺激人体内阿片类受体(opioid receptors,ORs)。目前发现内源性阿片类受体有7个亚家族共20个成员,分别命名为OP1-OP7,每个亚家族又可分为若干亚型[1]。除OP3外,其他6个OP亚家族在脑内均存在神经元特异性表达,其中OP4和OP2主要在背外侧核(dorsolateral nucleus,DLS)表达;而OP1和OP5主要在中央杏仁核(central amygdaloid nuclei,CeA)表达,这4个神经元群体构成的内阿片能神经通路,对痛信号的处理和中枢镇痛起关键作用。吗啡通过激活这些阿片受体的亚家族,触发细胞内系列信号分子传导,最终实现镇静抗惊厥、镇痛、催眠及麻醉等药理效应。除了直接激动阿片受体引发药理效应之外,吗啡还可以通过作用于脑内的非选择性胆碱能受体,间接触发一系列化学递质的释放,如去甲肾上腺素、5-羟色胺、组胺及其他乙酰胆碱,进而产生行为和生理的改变。这些化学递质可能再刺激某些阿片受体亚家族,最终共同作用产生完整的行为代谢反应[2]。
最近有研究报道,吗啡可以通过调节γ-氨基丁酸(GABA)能抑制性神经传导而起效。吗啡可能是通过增加突触前膜对GABA的通透性,加速GABA从囊泡内释放,从而影响GABA能神经传递而起作用的[3]。
除了上述直接或间接作用于中枢神经系统产生行为和代谢反应外,吗啡还可能通过激素样作用产生远处效应。研究发现吗啡可显著升高肾上腺素的水平,而血浆中去甲肾上腺素含量无明显变化。这说明吗啡可能通过直接刺激肾上腺髓质摄取和合成去甲肾上腺素,或通过促进交感神经末梢去甲肾上腺素释放,使机体处于去甲肾上腺素升高的状态。去甲肾上腺素作为重要的神经递质参与许多生理功能和疾病发生过程,包括血糖调控、脂肪代谢、血压调节、免疫应答以及疼痛信息处理等。吗啡可能通过激活中枢阿片受体,进一步介导下丘脑、垂体、肾上腺轴,调节远隔器官功能,发挥其治疗作用。
2. 心血管系统 在心血管系统方面,吗啡主要对心脏活动和血流动力学产生影响。
吗啡可通过中枢直接兴奋延髓心跳神经节,亦可通过外周机制刺激肾上腺髓质产生和释放儿茶酚胺类物质,使心肌收缩力增强,心率加快,血压升高。吗啡还可引起冠状动脉痉挛,导致心肌缺血缺氧,严重时可能发生心肌梗死。吗啡具有较强的心毒性,应注意其药理学特点,合理应用于心脏病患者。
3.胃肠道系统 吗啡作用于胃肠道的机理尚不完全清楚。目前认为可能与胃肠蠕动有关。
小剂量吗啡可直接激动胃肠壁上的阿片受体,兴奋毒蕈碱型M1受体,促使乙酰胆碱释放,再通过G蛋白偶联受体,最终使钾离子通道开放,引起胃肠平滑肌细胞去极化,通过电压依赖性钙离子通道,使得细胞内钙离子浓度的升高,进而刺激肌肉收缩。大剂量的吗啡可能通过抑制中枢胆碱能神经传导而起效。有研究发现吗啡可以调节胃黏液分泌,保护胃黏膜免受损害[4]。吗啡对小鼠幽门结扎所致胃溃疡有预防作用,但可能对大鼠醋酸盐诱导的溃疡有诱发作用[5]。
在临床用药过程中应注意观察患者的消化道症状,特别是有消化性疾病的患者更应慎重使用吗啡。另外,在使用吗啡期间应注意调整饮食结构,减少辛辣油腻食物的摄入,以利于药物吸收和发挥疗效。